MTHFR-Genetik

MTHFR (Methylentetrahydrofolsäure-Reduktase) ist das Schlüsselenzym der Methylierung: Es bildet im letzten Schritt aus 5,10-Methylentetrahydrofolat die aktive Form 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), das für Homocystein-Remethylierung, SAMe-Synthese und Neurotransmitter-Produktion nötig ist. Die häufigen Varianten C677T und A1298C vermindern die Enzymaktivität; bei C677T ist die Minderung in Laborstudien deutlicher, besonders wenn beide Genkopien die Variante tragen. Genetische Analyse erfordert Blutentnahme in der Praxis.

Was das Enzym MTHFR im Folatstoffwechsel macht

Folat aus der Nahrung und Folsäure werden in den Zellen zunächst zu Tetrahydrofolat umgebaut, das Ein-Kohlenstoff-Bausteine aufnimmt und weitergibt. Ein Teil davon wird zu 5,10-Methylentetrahydrofolat – und hier steht MTHFR an einer Weggabelung: Das Enzym wandelt diesen Stoff mithilfe von FAD, der aktiven Form von Vitamin B2, und NADPH unumkehrbar in 5-Methyltetrahydrofolat um. Dieses gibt seine Methylgruppe über die Methioninsynthase, die Vitamin B12 braucht, an Homocystein ab; so entsteht Methionin und daraus S-Adenosylmethionin (SAMe), der wichtigste Methylgruppen-Spender des Körpers. Ist reichlich SAMe vorhanden, bremst es MTHFR selbst – der Kreislauf regelt sich so nach Bedarf.

Was bedeutet die Variante MTHFR C677T für den Stoffwechsel?

Bei C677T ist an einer Stelle des Gens ein Baustein ausgetauscht, sodass im Enzym an Position 222 Valin statt Alanin steht. Das Enzym wird dadurch hitzeempfindlich und verliert sein FAD leichter; es arbeitet langsamer, deutlicher, wenn beide Genkopien die Variante tragen (TT), als bei einer Kopie (CT). Dann entsteht weniger 5-Methyltetrahydrofolat, Homocystein wird langsamer zu Methionin zurückverwandelt und kann im Blut ansteigen. In Studien zeigte sich dieser Anstieg vor allem dann, wenn zugleich wenig Folat oder Vitamin B2 vorhanden war; bei guter Versorgung lag Homocystein bei TT oft im üblichen Bereich. Wie häufig die Variante vorkommt, unterscheidet sich stark zwischen Regionen und Bevölkerungsgruppen.

Was bedeutet die Variante MTHFR A1298C für den Stoffwechsel?

Bei A1298C ist im Enzym an Position 429 Glutamat gegen Alanin ausgetauscht. Diese Stelle liegt im regulierenden Teil des Enzyms, nicht dort, wo FAD gebunden wird; das Enzym bleibt hitzestabil, und die Aktivität sinkt in Laborstudien weniger stark als bei C677T. Allein führt A1298C in Studien meist nicht zu erhöhtem Homocystein. Tragen beide Genkopien jeweils eine andere Variante – eine C677T, eine A1298C –, verhielt sich das Enzym in Studien ähnlich wie bei einer Kopie C677T oder etwas langsamer. Die Varianten verändern den Stoffwechsel also in unterschiedlichem Ausmaß, und die Folgen hängen stark von der Versorgung mit den beteiligten Vitaminen ab.

Was passiert, wenn MTHFR weniger Methylfolat bildet?

Arbeitet MTHFR langsamer, bleibt mehr 5,10-Methylentetrahydrofolat im Kreislauf. Das kann auch ein Vorteil sein: Es wird für die Bildung von Thymidin gebraucht, einem Baustein der DNA, und in Studien wurde bei TT mit guter Folatversorgung ein geringeres Darmkrebsrisiko beobachtet, was mit dieser besseren Verfügbarkeit für den DNA-Aufbau erklärt wird. Auf der anderen Seite steht weniger Methylfolat für die Rückverwandlung von Homocystein zur Verfügung, und es entsteht weniger SAMe für Methylierungen – etwa an der DNA, beim Aufbau von Phosphatidylcholin für Zellmembranen, bei der Bildung von Kreatin und beim Umbau von Botenstoffen. Welche Rolle die Varianten für einzelne Erkrankungen spielen, wird in Studien uneinheitlich bewertet.

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